Molekulare Mechanismen der synaptischen Übertragung

Wissenschaftlicher Fokus

Pipettieren im Labor — Forschen im Labor

Die Übertragung von Informationen zwischen zwei Nervenzellen findet über spezialisierte Verbindungen, die Synapsen, statt. Wenn ein Aktionspotential die Präsynapse erreicht, erfolgt die Fusion von transmittergefüllten Vesikeln mit der präsynaptischen Membran. Daraufhin werden die Neurotransmitter in den synaptischen Spalt abgegeben und diffundieren zur postsynaptischen Membran. Hier werden die postsynaptischen Rezeptoren aktiviert und dadurch das Membranpotential geändert. Dieser hochkomplexe Prozess erfolgt einerseits in beeindruckender Geschwindigkeit und andererseits in unglaublicher Präzision: jede Sekunde finden diese Ereignisse millionenfach in unserem Gehirn statt. Die funktionellen Eigenschaften von Synapsen im Gehirn können dramatisch variieren. Zudem können sie schnellen und langanhaltenden Änderungen unterliegen. Dies hat wiederum einen Effekt auf die Informationsverarbeitung im Gehirn: Wie wir lernen und vergessen, wie wir denken und fühlen, wie wir unsere Umwelt wahrnehmen und handeln.
In unserem Labor untersuchen wir die Grundlagen der synaptischen Übertragung und fokussieren uns dabei auf die Ausschüttung von Neurotransmittern. Hierbei interessieren wir uns insbesondere für die molekularen Mechanismen, welche diesem Prozess in zentralen Synapsen zu Grunde liegen. Im präsynaptischen Terminal ist die Ausschüttung von mit Neurotransmitter-gefüllten Vesikeln auf die aktiven Zonen beschränkt. Hier binden die Vesikel in einer sehr präzisen, fein koordinierten und regulierten Reihenfolge an spezifische Freisetzungsstellen und erreichen die Fusionskompetenz. Die Fusion mit der Plasmamembran erfolgt schließlich durch ein Calcium-getriggertes Signal, daraufhin werden die Neurotransmitter in den synaptischen Spalt entlassen. Dieses chemische Signal wird schließlich an der postsynaptischen Seite erkannt und durch die Aktivierung spezifischer Rezeptoren in ein elektrisches Signal umgewandelt.
Die Aufklärung der Mechanismen der synaptischen Übertragung und deren Regulation ist elementar, um einerseits die Funktion als auch Fehlfunktion des Gehirns verstehen zu können. Unser Ziel ist es, die einzelnen Schritte und Bewegungsabläufe eines Vesikelzyklus zu entschlüsseln und zu quantifizieren. Wir wollen verstehen, welche präsynaptischen Proteine, Proteindomänen und einzelne Residuen diese Schritte steuern. Darüber hinaus möchten wir diejenigen Moleküle und Mechanismen identifizieren, welche zur Heterogenität synaptischer Funktion beitragen. Schließlich wollen wir herausfinden, inwieweit Veränderungen der synaptischen Funktion wie z.B. Freisetzungswahrscheinlichkeit oder Kurzzeitplastizität das Verhalten von Nervenzellen in definierten neuronalen Netzwerken beeinflussen.

Methoden

Labormaterial — © Charité | Wiebke Peitz

Um die Komplexität der synaptischen Übertragung und Freisetzung von Neurotransmittern zu verstehen verfolgen wir einen integrativen Ansatz, welcher Biochemie, Genetik, sowie strukturelle und funktionelle Analyse umfasst. Wir charakterisieren die synaptischen Eigenschaften genetisch modifizierter Mäuse. Diesen fehlen präsynaptische Proteine oder tragen spezifische Mutationen. Folgende Methoden wenden wir an, um Nervenzellen und Hirnschnitte in Kultur zu untersuchen: Um die Funktion und Plastizität von Synapsen zu analysieren bedienen wir uns elektrophysiologischer und optischer Aufnahmetechniken, wie z.B. Patch-Clamp und Kalzium-Imaging. Licht-und Elektronenmikroskopie hilft uns, die synaptische Struktur aufzuklären, sowie welchen Änderungen diese Struktur durch Plastizität oder pathophysiologischen Bedingungen unterliegt.
Diese Methoden sind ebenfalls hilfreich, um die zu Grunde liegenden Mechanismen einiger Krankheiten zu untersuchen, wie z.B. Epilepsie, Autismus, Schizophrenie und weitere neurologische Erkrankungen. Bedeutende Fortschritte im Bereich der humanen und molekularen Genetik haben gezeigt, dass diese Krankheiten zum Teil synaptopathisch sind, da diese häufig mit einer Mutation in synaptischen Proteinen assoziiert sind.

Stiftungen und Preise

2014 – 2023 Thomas Südhof – Einstein BIH Visiting Fellowship grant

Since 2019 Member of the German National Academy of Sciences Leopoldina

Since 2016 Member, board of directors, Einstein Center for Neurosciences Berlin

Since 2015 Member, board of trustees of the Schram Foundation, Essen

Since 2015 Member, scientific advisory board, Departement Biomedizin Basel, CH

2014 – 2015 Lillie Awards for Collaborative Research (with Erik M. Jorgensen), US

Since 2012 Reviewing Editor eLIFE

2010 – 2015 European Research Council (ERC), Advanced Grant

2007 – 2010 Long-Term Fellowship, Human Frontier Science Program (HFSP)

2005 – 2009 Member, Synapses, Cytoskeleton, and Trafficking Study Section, National Institutes of Health (NIH), US

Publikationen

*co-corresponding author

Dynamin is primed at endocytic sites for ultrafast endocytosis.
Imoto Y*, Raychaudhuri S, Ma Y, Fenske P, Sandoval E, Itoh K, Blumrich EM, Matsubayashi HT, Mamer L, Zarebidaki F, Söhl-Kielczynski B, Trimbuch T, Nayak S, Iwasa JH, Liu J, Wu B, Ha T, Inoue T, Jorgensen EM, Cousin MA, Rosenmund C*, Watanabe S*
Neuron. 2022 Jul 1:S0896-6273(22)00548-7. doi: 10.1016/j.neuron.2022.06.010.

Syntaxin-1A modulates vesicle fusion in mammalian neurons via juxtamembrane domain dependent palmitoylation of its transmembrane domain.
Vardar G, Salazar-Lázaro A, Zobel S, Trimbuch T, Rosenmund C.
J Elife. 2022 May 31;11:e78182. doi: 10.7554/eLife.78182.

Deconstructing Synaptotagmin-1's Distinct Roles in Synaptic Vesicle Priming and Neurotransmitter Release.
Bouazza-Arostegui B, Camacho M, Brockmann MM, Zobel S, Rosenmund C.
J Neurosci. 2022 Apr 6;42(14):2856-2871. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1945-21.2022. Epub 2022 Feb 22.

Control of neurotransmitter release by two distinctmembrane-binding faces of the Munc13-1 C₁C₂B region.
Camacho M, Quade B, Trimbuch T, Xu J, Sari L, Rizo J, Rosenmund C.
Elife. 2021 Nov 15;10:e72030. doi: 10.7554/eLife.72030.

Reexamination of N-terminal domains of Syntaxin-1 in vesicle fusion from central murine synapses.
Vardar G, Salazar-Lázaro A, Brockmann MM, Weber-Boyvat M, Zobel S, Kumbol VW, Trimbuch T, Rosenmund C.
Elife. 2021 Aug 24;10:e69498. doi: 10.7554/eLife.69498.

Impaired inhibitory GABAergic synaptic transmission and transcription studied in single neurons by Patch-seq in Huntington's disease.
Paraskevopoulou F, Parvizi P, Senger G, Tuncbag N, Rosenmund C*, Yildirim F*
Proc Natl Acad Sci U S A. 2021 May 11;118(19):e2020293118. doi: 10.1073/pnas.2020293118.

Disentangling the Roles of RIM and Munc13 in Synaptic Vesicle Localization and Neurotransmission.
Zarebidaki F, Camacho M, Brockmann MM, Trimbuch T, Herman MA, Rosenmund C
J Neurosci. 2020 Dec 2;40(49):9372-9385. doi: 10.1523/JNEUROSCI.1922-20.2020.

A Trio of Active Zone Proteins Comprised of RIM-BPs, RIMs, and Munc13s Governs Neurotransmitter Release.
Brockmann MM, Zarebidaki F, Camacho M, Grauel MK, Trimbuch T, Südhof TC, Rosenmund C
Cell Rep. 2020 Aug 4;32(5):107960. doi: 10.1016/j.celrep.2020.107960.

ORP/Osh mediate cross-talk between ER-plasma membrane contact site components and plasma membrane SNAREs.
Weber-Boyvat M, Trimbuch T, Shah S, Jäntti J, Olkkonen VM, Rosenmund C
Cell Mol Life Sci. 2020 Jul 30. doi: 10.1007/s00018-020-03604-w.

Epilepsy-causing STX1B mutations translate altered protein functions into distinct phenotypes in mouse neurons.
Vardar G, Gerth F, Schmitt XJ, Rautenstrauch P, Trimbuch T, Schubert J, Lerche H, Rosenmund C*, Freund C*
Brain. 2020 Jul 1;143(7):2119-2138. doi: 10.1093/brain/awaa151.

Calcium-Independent Exo-endocytosis Coupling at Small Central Synapses.
Orlando M, Schmitz D, Rosenmund C*, Herman MA*
Cell Rep. 2019 Dec 17;29(12):3767-3774.e3. doi: 10.1016/j.celrep.2019.11.060.

RIM-BP2 primes synaptic vesicles via recruitment of Munc13-1 at hippocampal mossy fiber synapses.
Brockmann MM, Maglione M, Willmes CG, Stumpf A, Bouazza BA, Velasquez LM, Grauel MK, Beed P, Lehmann M, Gimber N, Schmoranzer J, Sigrist SJ*, Rosenmund C*, Schmitz D*
Elife. 2019 Sep 19;8. pii: e43243. doi: 10.7554/eLife.43243.

Glutamatergic innervation onto striatal neurons potentiates GABAergic synaptic output.
Paraskevopoulou F, Herman MA, Rosenmund C
J Neurosci. 2019 Apr 1. pii: 2630-18. doi: 10.1523/JNEUROSCI.2630-18.2019.

Autaptic cultures of human induced neurons as a versatile platform for studying synaptic function and neuronal morphology.
Fenske P, Grauel MK, Brockmann MM, Dorrn AL, Trimbuch T, Rosenmund C
Sci Rep. 2019 Mar 20;9(1):4890. doi: 10.1038/s41598-019-41259-1.

Membrane bridging by Munc13-1 is crucial for neurotransmitter release.
Quade B, Camacho M, Zhao X, Orlando M, Trimbuch T, Xu J, Li W, Nicastro D, Rosenmund C*, Rizo J*
Elife. 2019 Feb 28;8. pii: e42806. doi: 10.7554/eLife.42806.

Differential pH Dynamics in Synaptic Vesicles From Intact Glutamatergic and GABAergic Synapses.
Herman MA, Trimbuch T, Christian Rosenmund
Front Synaptic Neurosci. 2018 Dec 3;10:44. doi: 10.3389/fnsyn.2018.00044. eCollection 2018.

Synaptojanin and Endophilin Mediate Neck Formation during Ultrafast Endocytosis
Shigeki Watanabe*, Lauren Elizabeth Mamer, Sumana Raychaudhuri, Delgermaa Luvsanjav, Julia Eisen, Thorsten Trimbuch, Berit Söhl-Kielczynski, Pascal Fenske, Ira Milosevic, Christian Rosenmund*, Erik M. Jorgensen*
Neuron 98, 1184–1197, June 27, 2018, doi: 10.1016/j.neuron.2018.06.005.

Synaptotagmin-1 drives synchronous Ca²⁺-triggered fusion by C₂B-domain-mediated synaptic-vesicle-membrane attachment.
Chang S, Trimbuch T, Rosenmund C
Nat Neurosci. 2018 Jan;21(1):33-40. doi: 10.1038/s41593-017-0037-5.

Heterodimerization of Munc13 C2A domain with RIM regulates synaptic vesicle docking and priming.
Camacho M, Basu J, Trimbuch T, Chang S, Pulido-Lozano C, Chang SS, Duluvova I, Abo-Rady M, Rizo J, Rosenmund C
Nat Commun. 2017 May 10;8:15293. doi: 10.1038/ncomms15293.

Mechanistic insights into neurotransmitter release and presynaptic plasticity from the crystal structure of Munc13-1 C1C2BMUN.
Xu J, Camacho M, Xu Y, Esser V, Liu X, Trimbuch T, Pan YZ, Ma C, Tomchick DR*, Rosenmund C*, Rizo J*
Elife. 2017 Feb 8;6. pii: e22567. doi: 10.7554/eLife.22567.

Loss of MeCP2 disrupts cell autonomous and autocrine BDNF signaling in mouse glutamatergic neurons.
Sampathkumar C, Wu YJ, Vadhvani M, Trimbuch T, Eickholt B, Rosenmund C
Elife. 2016 Oct 26;5. pii: e19374. doi: 10.7554/eLife.19374.

RIM-binding protein 2 regulates release probability by fine-tuning calcium channel localization at murine hippocampal synapses.
Grauel MK, Maglione M, Reddy-Alla S, Willmes CG, Brockmann MM, Trimbuch T, Rosenmund T, Pangalos M, Vardar G, Stumpf A, Walter AM, Rost BR, Eickholt BJ, Haucke V, Schmitz D, Sigrist SJ, Rosenmund C
Proc Natl Acad Sci U S A. 2016 Oct 11;113(41):11615-11620. Epub 2016 Sep 26.

Distinct Functions of Syntaxin-1 in Neuronal Maintenance, Synaptic Vesicle Docking, and Fusion in Mouse Neurons.
Vardar G, Chang S, Arancillo M, Wu YJ, Trimbuch T, Rosenmund C
J Neurosci. 2016 Jul 27;36(30):7911-24. doi: 10.1523

Optogenetic acidification of synaptic vesicles and lysosomes.
Rost BR, Schneider F, Grauel MK, Wozny C, G Bentz C, Blessing A, Rosenmund T, Jentsch TJ, Schmitz D, Hegemann P, Rosenmund C
Nat Neurosci. 2015 Nov 9. doi: 10.1038/nn.4161.Ultrafast endocytosis at mouse hippocampal synapses.
Watanabe S, Rost BR, Camacho-Pérez M, Davis MW, Söhl-Kielczynski B, Rosenmund C*, Jorgensen EM*
Nature. 2013 Dec 12;504(7479):242-7.

Interplay between VGLUT isoforms and endophilin A1 regulates neurotransmitter release and short-term plasticity.
Weston MC, Nehring RB, Wojcik SM, Rosenmund C
Neuron. 2011 Mar 24;69(6):1147-59

Tilting the balance between facilitatory and inhibitory functions of mammalian and Drosophila Complexins orchestrates synaptic vesicle exocytosis.
Xue M, Lin YQ, Pan H, Reim K, Deng H, Bellen HJ, Rosenmund C
Neuron. 2009 Nov 12;64(3):367-80. (Highlighted in F1000 as exceptional)

The tetrameric structure of a glutamate receptor channel.
Rosenmund C, Stern-Bach, Y, & Stevens, C. F
Science. 1998 Jun 5;280(5369):1596-9. doi: 10.1126/science.280.5369.1596..

Definition of the readily releasable pool of vesicles at hippocampal synapses
Rosenmund C, Stevens, C. F
Neuron. 1996 Jun;16(6):1197-207. doi: 10.1016/s0896-6273(00)80146-4.